Überreste eines alten Virus können ALS bei Menschen auslösen

May 20, 2023

Studie identifiziert vielversprechendes neues Ziel zur Behandlung der zugrunde liegenden Ursache der tödlichen Krankheit

Universität von Colorado in Boulder

Jährlich wird bei mehr als 5.000 Menschen ALS (Amyotrophe Lateralsklerose) diagnostiziert, eine tödliche neurodegenerative Erkrankung, die Nervenzellen im Gehirn und Rückenmark angreift und den Menschen nach und nach die Fähigkeit zum Sprechen, Bewegen, Essen und Atmen nimmt.

Bisher gibt es nur eine Handvoll Medikamente, die das Fortschreiten der Krankheit moderat verlangsamen können. Es gibt kein Heilmittel.

Aber Forscher von CU Boulder haben einen überraschenden neuen Akteur bei der Krankheit identifiziert – ein altes, virusähnliches Protein, das paradoxerweise vor allem für seine wesentliche Rolle bei der Plazentaentwicklung bekannt ist.

Die Ergebnisse wurden kürzlich in der Fachzeitschrift eLife veröffentlicht.

„Unsere Arbeit legt nahe, dass dieses seltsame Protein namens PEG10, wenn es in großen Mengen im Nervengewebe vorhanden ist, das Zellverhalten auf eine Weise verändert, die zu ALS beiträgt“, sagte die leitende Autorin Alexandra Whiteley, Assistenzprofessorin in der Abteilung für Biochemie.

Mit Mitteln der ALS Association und der National Institutes of Health sowie Venture Partners arbeitet ihr Labor nun daran, die beteiligten molekularen Wege zu verstehen und einen Weg zu finden, das Schurkenprotein zu hemmen.

„Es ist noch früh, aber die Hoffnung ist, dass dies möglicherweise zu einer völlig neuen Klasse potenzieller Therapeutika führen könnte, um die Ursache dieser Krankheit anzugehen.“

Uralte Viren mit heutiger Wirkung Zunehmende Forschungsergebnisse deuten darauf hin, dass etwa die Hälfte des menschlichen Genoms aus DNA-Stücken besteht, die von Viren (bekannt als Retroviren) und ähnlichen virusähnlichen Parasiten, sogenannten Transposons, zurückgelassen wurden, die unsere Vorfahren der Primaten vor 30 bis 50 Millionen Jahren infizierten. Einige, wie HIV, sind bekannt für ihre Fähigkeit, neue Zellen zu infizieren und Krankheiten zu verursachen.

Andere, wie Wölfe, die ihre Reißzähne verloren haben, wurden im Laufe der Zeit domestiziert und verloren ihre Fähigkeit zur Fortpflanzung, während sie von Generation zu Generation weitergegeben wurden und die menschliche Evolution und Gesundheit prägten.

PEG10 oder Paternally Expressed Gene 10 ist ein solches „domestiziertes Retrotransposon“. Studien zeigen, dass es wahrscheinlich eine Schlüsselrolle dabei spielte, dass Säugetiere Plazenta entwickeln konnten – ein entscheidender Schritt in der menschlichen Evolution.

Aber wie ein Jekyll-and-Hyde-Virus kann es, wenn es an den falschen Stellen übermäßig häufig vorkommt, auch Krankheiten auslösen, darunter bestimmte Krebsarten und eine andere seltene neurologische Erkrankung namens Angelman-Syndrom, wie Studien belegen.

Whiteleys Forschung ist die erste, die das virusähnliche Protein mit ALS in Verbindung bringt und zeigt, dass PEG10 in großen Mengen im Rückenmarksgewebe von ALS-Patienten vorhanden ist, wo es wahrscheinlich die Maschinerie stört, die die Kommunikation von Gehirn und Nervenzellen ermöglicht.

„Es scheint, dass die Anreicherung von PEG10 ein Kennzeichen von ALS ist“, sagte Whiteley, der sich bereits ein Patent für PEG10 als Biomarker bzw. Diagnosemethode für die Krankheit gesichert hat.

Zu viel Protein an den falschen StellenWhiteley hatte nicht vor, ALS oder alte Viren zu untersuchen.

Stattdessen untersucht sie, wie Zellen zusätzliches Protein loswerden, da zu viel von dem normalerweise Guten mit anderen neurodegenerativen Erkrankungen, einschließlich Alzheimer und Parkinson, in Verbindung gebracht wird.

Ihr Labor ist eines von einem halben Dutzend weltweit, das eine Klasse von Genen namens Ubiquiline untersucht, die dazu dienen, die Ansammlung problematischer Proteine ​​in Zellen zu verhindern.

Im Jahr 2011 brachte eine Studie eine Mutation im Ubiquilin-2-Gen (UBQLN2) mit einigen Fällen von familiärer ALS in Verbindung, die etwa 10 % der ALS-Fälle ausmacht. Die anderen 90 % treten sporadisch auf, das heißt, es wird nicht davon ausgegangen, dass sie vererbt werden.

Es blieb jedoch unklar, wie das fehlerhafte Gen die tödliche Krankheit auslösen könnte.

Mithilfe von Labortechniken und Tiermodellen machten sich Whiteley und Kollegen von der Harvard Medical School zunächst daran, herauszufinden, welche Proteine ​​sich ansammeln, wenn das UBQLN2 ausfällt und nicht bremst. Unter Tausenden möglichen Proteinen stand PEG10 an erster Stelle.

Dann sammelten Whiteley und ihre Kollegen das Rückenmarksgewebe verstorbener ALS-Patienten (bereitgestellt von der medizinischen Forschungsstiftung Target ALS) und verwendeten Proteinanalysen oder Proteomik, um festzustellen, welches, wenn überhaupt, überexprimiert zu sein schien.

Auch hier lag PEG10 unter den über 7.000 möglichen Proteinen unter den ersten fünf.

In einem separaten Experiment stellte das Team fest, dass sich das PEG10-Protein ansammelt und die Entwicklung von Axonen stört – den Leitungen, die elektrische Signale vom Gehirn zum Körper übertragen, wenn die Ubiquilin-Bremsen im Wesentlichen kaputt sind.

Die Studie ergab, dass PEG10 im Gewebe von Personen mit sowohl sporadischer als auch familiärer ALS überexprimiert wurde, was bedeutet, dass das virusähnliche Protein bei beiden eine Schlüsselrolle spielen könnte.

„Die Tatsache, dass PEG10 wahrscheinlich zu dieser Krankheit beiträgt, bedeutet, dass wir möglicherweise ein neues Ziel für die Behandlung von ALS haben“, sagte sie. „Für eine schreckliche Krankheit, bei der es keine wirksamen Therapeutika gibt, die das Leben um mehr als ein paar Monate verlängern, könnte das enorm sein.“

Die Forschung könnte auch zu einem besseren Verständnis anderer Krankheiten führen, die aus der Proteinansammlung resultieren, sowie zu genaueren Erkenntnissen darüber, wie alte Viren die Gesundheit beeinflussen.

In diesem Fall, so Whiteley, könnte das sogenannte „domestizierte“ Virus wieder seine Fänge ausbreiten.

„Domestiziert ist ein relativer Begriff, da diese virusähnlichen Aktivitäten ein Auslöser neurodegenerativer Erkrankungen sein können“, sagte sie. „Und in diesem Fall kann das, was gut für die Plazenta ist, schlecht für das Nervengewebe sein.“

eLife

10.7554/eLife.79452

Experimentelle Studie

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